公元226年，曹丕病逝，曹睿即位，马谡巧施离间计使司马懿削职回乡，曹休总督雍凉军马。这时，诸葛亮辅佐后主刘禅，在安定内部经营益州，平定南中后与吴国又恢复了联盟关系。正是在这样的形势之下，诸葛亮写下了脍炙人口的《出师表》，要实现那北定中原，兴复汉室，还于旧都的宏愿。
诸葛亮的《出师表》获得了后主的批准。于是，自蜀汉建兴五年，即公元227年起，诸葛亮率军屯兵汉中，以勉县为大本营，开始北伐曹魏，至建兴十二年，即公元234年，历时八年，共六次出师，在《三国演义》中，称为“六出祁山”。
建兴五年，即公元227年，诸葛亮率大军屯兵汉中，准备北伐。
公元228年正月，诸葛亮派赵云，邓芝过褒谷屯兵箕谷（今宝鸡县南）假作疑兵，将魏军部分主力吸引到眉县一线，自己亲率大军攻祁山，今甘肃西和祁山堡，诸葛亮兵锋所向，
魏军望风披靡，取得了节节胜利。然而因马谡没按诸葛亮的指挥布兵，失掉了街亭，被魏军切断了水道。诸葛亮进无所据，只好率军退回汉中。首次北伐以失败告终。
同年冬天，诸葛亮二次北伐，引兵数万出散关（今宝鸡西南），围攻陈仓（今宝鸡东15里）20多天不克，因粮草后继不上，只好退兵。
公元229年春，诸葛亮第三次北伐，派陈式为先行，自率大军为后援，直逼郭淮，占领武都（今甘肃成县西）、阴平（今甘肃文县西北）两郡后，回师汉中。
公元230年，曹军为了改变被动局面，分兵三路进攻汉中，诸葛亮拒守城固赤阪（今洋县龙亭山）一带，适逢阴雨连绵，魏军不战自退。诸葛亮又派魏延西入羌中，击败魏军。
公元231年2月，诸葛亮又率大军围攻祁山，造木牛运粮，伏兵于清封木门道射杀魏大将张郃，斩杀魏军3000余人，获得大胜。六月，因李严搞乱，又是粮尽退军。
公元234年春，经过两年的充分准备，诸葛亮以木牛流马运粮，领兵十万，出褒斜道，屯兵五丈原，对魏进行大举进攻。魏将司马懿统军，凭借渭水与亮对峙。亮发动军队，实行屯田，以作长久之计。时值8月23日，诸葛亮终因积劳成疾，病死于五丈原军中，享年54岁。蜀军只好无功而返。刘禅遵照遗嘱，将其安葬于汉中勉县定军山下，追封为忠武候。
诸葛亮虽然出师未捷身先死，长使英雄泪满襟。但他为蜀汉政权出使东顺，舌战群儒，战赤壁，夺荆州，取四川，攻汉中，平叛商中，教兵讲武，推演八阵，木牛流马，十矢连驽，已经充分显示出卓越的政治、军事才能，他那种鞠躬尽瘁，死而后已的精神，永远激励着后人。