子午道最早见于班固的《汉书》“直通粱汉”。东汉《石门颂》中有：“高祖受命，兴于汉中，道由子午，出散入秦”的记载。说明子午道在秦末已经通行。
子午道在汉晋时，从长安向正南，由子午镇入子午谷后，越岭进入沣水河谷，溯谷而上，过秦岭进入洵河上游至月亮坪。再南越腰竹岭沿地河经腰岭关到达马池镇。折西北越马岭关、溯汉江至石泉县。由石泉向西北绕行凤河过饶凤关至南子午镇。又过子午河饶汉江黄金峡过酉水至洋县龙亭云山入汉中平原。子午道坡陡、弯道多、线路长、作为驿道，往往是在褒斜道不通时的代替道路。
现在的210国道及西汉高速公路大致沿子午道修建。